«Диоксины как экологическая опасность: ретроспектива и перспективы»

 
V.3. Медицинские аспекты .

V.3.1. Клинические признаки интоксикации

Клинические признаки острого и хронического поражения диоксинами проявляются с задержкой, выражены не явно и не всегда адекватны степени отравления.

Первым признаком и легкого и тяжелого отравления хлорорганическими соединениями часто является заболевание хлоракне — тяжелая форма профессиональных угрей (в случае поражения броморганическими соединениями — бромакне) [163,164,168-170,175,235]. Помимо поражения кожи, в клинической картине наблюдаются поражения печени, желудочно-кишечного тракта и нервной системы.

Хлоракне характеризуется комедонами в виде черных точек, закупоривающих устья фолликулов, и роговыми кистами до 10 мм в диаметре. Проявляются на 10-14-й день, а часто и много позже. Хлоракне — это признак не только местного, кожного, но и системного поражения организма. Средняя продолжительность наблюдения хлоракне составляет 26 лет [580].

Во всех случаях диоксиновых отравлений обнаруживаются порфирии — нарушение порфиринового обмена. При поздней кожной порфирии кожа становится более ранимой, наблюдаются эритематозные и буллезные высыпания, гиперпигментация кожи, гипертрихоз. При сильном отравлении наблюдается быстрое, прогрессирующее исхудание пораженных [10,60,175], происходит также инволюция тимуса (атрофия вилочковой железы) [11,29].

Возможно наблюдение при клинико-лабораторном обследовании в крови — панцитопения, а в моче — порфиринурия (ее цвет становится темным, оранжево-красным). Летальные случаи при отравлении ПХДД и ПХДФ пока не известны. Поражения диоксинами зависят от видовых особенностей живого организма. В частности, хлоракне и сходные поражения кожи наблюдались не только у человека, но и у подопытных обезьян. Однако они не наблюдаются практически у всех остальных лабораторных животных. У морских свинок, вида, наиболее чувствительного к токсическому действию 2,3,7,8-ТХДД (I), его однократное введение приводит к индукции микросомных ферментов, резкой потере массы, иммунодефициту, снижению количества жира в организме и, наконец, к смерти [845].

Таблица 14 [57,143] дает представление о специфичности различных диоксиновых поражений в зависимости от особенностей пораженных теплокровных (данные о человеке, как уже упоминалось, пока ограничены).

Эффект	Организмы
	человек	обезьяна	морская свинка	мышь	цыпленок	крыса
Хлоракне и аналогичные поражения кожи	+	+	-	- (см.*)	-	-
Потеря веса	-	+	+	+	+	+
Развитие токсичности	+	+	-	+	+	+
Поражение печени	-	+	-	+	+	+
Отек	-	+	-	+	+	+
Атрофия тимуса	-	+	+	+	+	+
* Наблюдается в одном из видов

В работах [144,165,235] и многих других были обобщены многочисленные клинические проявления, связанные с поражением человека диоксинами. Степень выраженности и преобладание в клинической картине поражения тех или иных симптомов зависят от многих факторов — дозы диоксина, длительности его воздействия, индивидуальных особенностей организма и т.д. В одном из последних изданий ВОЗ клинические проявления диоксинового отравления обобщены в следующем виде [29]:

Кожные проявления:
- хлоракне;
- гиперкератоз;
- гиперпигментация;
- гирсутизм;
- эластоз.

Системные эффекты:
- слабовыраженный фиброз печени.
- повышение активности трансаминаз в сыворотке крови;
- гиперхолестеринемия;
- гипертриглицеридемия;
- потеря аппетита, потеря массы тела;
- нарушения пищеварения (непереносимость алкоголя и жирной пищи, тошнота, рвота, метеоризм, диарея);
- боли в мышцах, суставах, слабость в нижних конечностях:
- увеличение лимфатических узлов;
- нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, мочевого тракта, дыхательных путей, поджелудочной железы;

Неврологические эффекты:
- половая дисфункция (отсутствие либидо, импотенция);
- головная боль;
- невропатия;
- расстройство зрения;
- изменение вкуса, обоняния, слуха.

Психиатрические эффекты:
- расстройство сна:
- депрессия;
- потеря активности;
- нехарактерные приступы гнева.

В настоящее время предположение об интоксикации какой-либо группы населения именно диоксинами, как правило, уже основывается на множественности признаков интоксикации и эпидемического характера заболевания. Тем не менее основной клинический признак интоксикации — заболевание хлоракне — должен надежно отличаться от других видов акне. Этот аспект проблемы был разработан еще в работе [540]. В табл.15, составленной по данным [540,846], дано обобщение признаков, позволяющих проводить однозначную дифференциальную диагностику между хлоракне и обыкновенными (юношескими) акне.

Процесс	Диагностические признаки
	Хлоракне	Обыкновенные акне
Цвет лица	Своеобразный, как бы грязный	Не характерно
Индивидуальные ощущения	Интенсивный зуд кожи	Не характерно
Распределение сыпи	Может локализоваться вокруг глаз, в подмышечных и паховых областях, на половых органах	Локализуется на спинке и крыльях носа, на подбородке
Возрастная зависимость развития сыпи	Развивается в любой возрастной группе. Особенно чувствительны дети дошкольного возраста	Встречается в юношеском возрасте (16-18 лет), реже — у взрослых
Состояние сальных желез (морфологическое исследование)	Метаплазия эпителия сальных желез в кератинизирующие эпителии вплоть до их полной атрофии	Повышенная физиологическая активность эпителия сальных желез, гиперсекреция
Мейбомит	Обычно сочетается	Не характерно
Состав липидов кист и комедоподобных образований кожи (биохимическое исследование)	Полное отсутствие липидов сальных желез. Липиды исключительно эпидермиального происхождения (стеролы и их эфиры, основной — холестерин)	Всегда присутствуют липиды сальных желез — эфирные производные парафинов и т.д.
Обнаружение ПХДД и ПХДФ в липидах кист и комедоподобных образований	Возможно	Отсутствуют

V.3.2.Эпидемиология

Данные, накопленные цивилизацией к настоящему времени, свидетельствуют, что риск поражения больших групп людей диоксинами значителен. В частности, велика вероятность поражения многих групп работников в рамках их повседневной профессиональной деятельности. В работах [166,816] обобщены некоторые наиболее типичные случаи такого рода:

- на химических предприятиях по производству хлорфенолов и ПХБ;
- на предприятиях по переработке этих соединений в другие продукты — пестициды, гексахлорфен и т.д.;
- в процессе прямого использования хлорфенолов и пестицидов — опрыскивания территорий феноксигербицидами, применения хлорфенолов при консервации древесины или в процессе дубления и выделки кож и т.д.;
- в процессе использования гексахлорфена в санитарно-профилактических целях;
- на предприятиях, изготавливающих и/или использующих некоторые виды красителей и клеев;
- на целлюлозно-бумажных предприятиях;
- на предприятиях, изготавливающих трансформаторы и конденсаторы с заполнением их ПХБ;
- на предприятиях, использующих теплообменные системы, заполненные ПХБ;
- на предприятиях, где осуществляется литье пластмасс, содержащих ПХБ;
- в офисах, использующих копировальную технику с бумагой, содержащей ПХБ;
- на текстильных предприятиях (чистка и окраска одежды).

Этот перечень охватывает многие мыслимые ситуации, хотя жизнь, по-видимому, потребует учета дополнительных путей интоксикации. В их число, например, могли бы войти:

- предприятия по изготовлению антипиренов;
- предприятия по пластифицированию пластмасс;
- предприятия, специализирующиеся на литье и переработке ПВХ и других хлорных пластмасс;
- многочисленные предприятия, осуществляющие хлорные и бромные переделы органических и неорганических веществ;
- цеха по электролитическому получению хлора из NaCl с использованием угольных или графитовых электродов;
- станции водоподготовки, где осуществляется хлорирование питьевой воды;
- металлургические предприятия, где перерабатывается лом металлов;
- механические предприятия, где происходит отливка алюминиевых деталей с использованием гексахлорэтана и т.д.

Принципиально возможно, однако, немало ситуаций, когда неинфекционные эпидемические поражения людей диоксинами, в том числе классов ПХДД и ПХДФ, возникают в результате нерегулярных событий — аварий, пожаров, транспортных происшествий, военных действий и т.д. (гл.IV).

Эпидемиологические последствия поражения диоксинами, происходившими в последние полвека, обобщены сравнительно подробно [10,175,181,184,235,846,847]. Данные получены при обследовании многочисленных контингентов людей различных стран: Германии [184,223,282,283,309,349,521,581-583,831,848-851], США [168,279,310,346,498,579,580,588,589,830,852-861], Великобритании [347,348,599], Италии [44,111-119,174,310,604], Франции [280, 586], Японии [43,178,179,182,600,783,784], Тайваня [179-181,286,784], Нидерландов [351,352], Швеции [254,374,822,826, 862,863], Дании [864], Финляндии [375], Новой Зеландии [865], Венгрии [866], бывшей Чехо-Словакии [350,595]. Как правило, и в анализе вопроса, и в рекомендациях авторы исходили из диоксиновой природы событий.

Техника медицинского обследования, применяющаяся при изучении больших групп людей, пораженных диоксинами, претерпевала эволюцию. Определенные представления о ней дает методический арсенал, применявшийся после 1976 г. в Италии в связи в событиями в Севезо [867]:

- демографическое продольное обследование (позволяет оценивать воздействие диоксина на уровень заболеваемости и смертности, на рождаемость населения путем оценки ежегодного отношения вновь родившихся детей к числу женщин, способных рожать, и беременных);
- изучение уровня заболеваемости;
- обследование контингента населения во времени;
- продольные и поперечные исследования (позволяют изучать, например, уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития);
- сравнение пострадавших и контрольных групп населения;
- методы краткосрочного контроля населения (например, при изучении неврологических заболеваний, цитогенетических аномалий или признаков иммунной недостаточности).

Для оценок состояния здоровья населения использовались разнообразные показатели заболеваемости и смертности [867], в том числе:

- болезни кожи, включая хлоракне;
- неврологические заболевания;
- нарушения функционирования органов и систем, в основном крови, печени и почек;
- развитие новорожденных и детей;
- уровень врожденных пороков и дефектов;
- частота спонтанных абортов;
- цитогенетические аномалии;
- иммунная недостаточность;
- частота инфекционных заболеваний;
- рождаемость;
- смертность.

В бывшем СССР число публикаций о профессиональных поражениях, обусловленных диоксинами, пока чрезвычайно мало, и оно совершенно несоразмерно с реальными масштабами поражений работников от диоксинов [377]. Опубликованные данные сводятся к клиническому описанию поражений, полученных при производстве самых различных продуктов — 2,4,5-ТХФ и гербицида 2,4,5-Т [501-504,591-593], ГХБ и ПХФ [507,508,525], ПХБ и ПХН [540-542], а также электролитического хлора [540]. Все они осуществлялись в рамках обычных диоксиногенных технологий, однако обсуждение опубликованных данных выполнялось при незнании или игнорировании врачами истинной причины поражений, т.е. диоксинового фактора, даже в случае явно диоксиногенных технологий.

Первая попытка обобщения относится к 1946 г. [540], когда автор отметил сходство поражений при производстве различных продуктов — ПХН, ПХБ и электролитического хлора, однако он не мог знать об их диоксиновом происхождении. Много лет спустя аналогичное наблюдение было сделано среди рабочих, занятых при производстве ПХБ, ГХБ и ПХФ [542]. Обобщение клинической картины для всех этих случаев и выявление единой этиологии заболеваний так и не были выполнены ни в работе [542], ни в других работах, несмотря на богатый международный опыт [163,164]. Тем более диоксин как источник поражений не рассматривался в работах, где обсуждались поражения, внешне не имевшие диоксиновой природы — при производстве гербицидов 2,4-Д [868,869] и пропанида [511,515], при выпуске синтетического глицерина [547] и т.д. Даже тот факт, что в отчете об обследовании уфимских рабочих, пострадавших от диоксина в 1965-1968 гг. при производстве компонента «эйджент орандж» 2,4,5-Т [503], походя упоминалось о диоксиновых веществах, не повлиял ни на характер этого и остальных исследований, ни тем более на оценку опасности поражений для состояния здоровья рабочих.

Между тем данные корректно выполненных исследований вполне удовлетворительно выявляют не только патологию, но и могут указывать в принципе на источник поражений, действующий, однако, на фоне многих других веществ [868,869]. В частности, об этом свидетельствуют данные работы [868] десятилетнего исследования патологии беременных работниц, занимавшихся производством гербицида 2,4-Д в ПО «Химпром» (Уфа):

- токсикозы второй половины беременности — 21,7% (4,05% в контроле)
- преждевременные роды — 17,4% (против 5,4%)
- преждевременное излияние амниальных вод — 13,04% (4,05%)
- самопроизвольные аборты — 5,5% (1,8%)
- нарушения менструальной функции — 10,6% (4,8%)

Соответственно, исход родов для плода характеризовался врожденными аномалиями развития плода (4,4 при 0,8% в контроле), повышенной частотой асфиксии новорожденных (10,0 при 5,5% в контроле) и т.д. [869].

Довольно подробные эпидемиологические данные получены о диоксиновых поражениях при многолетних наблюдениях за работниками, пострадавшими во время взрывов 1949 г. в США [168,279,579,580] и 1953 г. в Германии [184,349,581,582], т.е. в результате в какой-то мере «одномоментных» событий.

В целом при безусловной важности имеющихся эпидемиологических данных необходимо отметить крайнюю разнородность большей части из них. Это неудивительно, поскольку число прямых опытов с участием людей ничтожно [144,778], и исследователям приходится отслеживать последствия незапланированных эффектов, когда концентрации диоксинов обычно не известны, сопутствующий диоксинам фон сложен или вообще не известен, так что трудно обсуждать корректно зависимости типа «доза-эффект».

Наиболее объективными следует считать результаты, полученные для зараженных районов Южного Вьетнама, которые сравнивались с экологически чистыми районами Северного Вьетнама. Эти данные, подкрепленные информацией о количественном содержании 2,3,7,8-ТХДД (I) в грудном молоке женщин и жировых отложениях людей [27,28], свидетельствуют о негативном влиянии диоксинов на продолжительность жизни населения, его устойчивость к различным, особенно вирусным заболеваниям, на общую медицинскую обстановку в зараженных районах и на детородные функции женщин.

В частности, ретроспективный анализ, выполненный по данным акушерско-гинекологической больницы г.Хошимина за 1952-1985 гг., позволил выявить четкие тенденции в развитии акушерско-гинекологической патологии. Как оказалось [60], в 16 южных провинциях Вьетнама отдельные виды патологии строго коррелировали с военными событиями в этой стране:
- частота спонтанных абортов возросла с 1,2% (1953 г.) до 14,5% (1967 г.) и 18,14% (1979 г.) и затем начала снижаться (10% в 1981 г.);
- частота внутриутробных смертей плодов возросла с 0,58% (1952 г.) до 1,56% (1967 г.) и оставалась в дальнейшем на этом уровне (1,5% в 1985 г.);
- частота пузырного заноса (без или с хориокарциномой) возрастала с 0,78% (1952 г.) до 1,43% (1967 г.) и 3,85% (1977 г.) и сохранялась в дальнейшем на этом уровне (4,4% в 1985 г.);
- частота врожденных уродств обнаруживает тенденцию к последовательному росту от 0,73% (1963 г.) до 1,24% (1967 г.) и 1,42% (1985 г.).

Данные указывают на серьезные отдаленные последствия гербицидной войны на популяцию людей, проживающих на юге страны. В табл.8 для примера приведены данные только о сравнительно однородной группе пораженных — людях, которые были заняты промышленным производством гербицида 2,4,5-Т, его технологического предшественника 2,4,5-ТХФ, а также ПХФ. Использованы результаты работ [3,81,82,85,113,144,235]. В целом эта группа включает более 1000 человек, пострадавших от диоксина I и вообще ПХДД в процессе промышленного производства [183], в том числе по крайней мере при 9 авариях и взрывах.

В табл.9 приведены данные, касающиеся групп работников, которые получили поражения на аналогичных предприятиях нашей страны. Эти данные отрывочны и являются лишь ничтожной частью фактических поражений, никем, по существу, не обобщавшихся. Число людей, пострадавших от ПХДФ в связи с массовыми отравлениями в Японии в 1968 г. и на Тайване в 1979 г., превысило соответственно 1850 и 2000 [181]. В эту группу пораженных входят, очевидно, и работники советских предприятий, получивших диоксиновые поражения при промышленном производстве ПХБ (см.табл.9) [540-542]. Данные об аналогичных поражениях, полученных на электротехнических предприятиях, пока ограничены редкими сообщениями [164,707,708].

Большой объем данных о поражениях I, содержавшимся в гербицидах — производных 2,4,5-Т, получен при систематических обследованиях американских [121,857-860] и австралийских [370] ветеранов войны во Вьетнаме и членов их семей. Чрезвычайно ценны эпидемиологические данные, относящиеся к «противоположной» стороне — жителям Вьетнама, подвергшимся поражению диоксином в процессе гербицидной войны [60,317,870].

Наконец, необходимо подчеркнуть ценность эпидемиологических данных, полученных при наблюдении за пораженными популяциями через значительные промежутки времени после контакта с диоксинами — через 10 [118,591,599,604,871], 15-20 [583,587,588,860,861,872] и даже 30-35 [184,579,743,873] лет. Они позволяют более корректно судить об отдаленных последствиях поражений [161,168,175]. В индустриально развитых странах болезнь хлоракне изучалась в связи с промышленным производством с начала века.

Соответственно она была признана профессиональным заболеванием очень давно: в Великобритании это случилось в 1948 г., а в других цивилизованных странах — в середине 50-х годов [607]. После выявления диоксинового происхождения многих случаев хлоракне в Западной Европе и в США большинство их было пересмотрено заново [163,164]. В этом отношении очень большую помощь оказали тщательно сохраняемые медицинские карточки работников (см., например, [589,874]). Проблема поражения диоксинами больших масс людей оказалась настолько серьезной, что в США все работники, получившие диоксиновое поражение, были включены в общенациональный диоксиновый регистр [875].

В бывшем СССР заболевание хлоракне пока не рассматривается в качестве профессионального. Понятие «диоксиновый регистр» не известно. Как следствие все поражения людей диоксиновой этиологии в качестве таковых не рассматривались, а вспышки массовых поражений болезнью хлоракне никогда не объявлялись неинфекционными эпидемиями. События в Уфе в 1965-1968 гг. — лишь один пример такого рода.

Как упоминалось в разд.IV.1.4., выпуск гербицида 2,4,5-Т был освоен в 1965 г. на Уфимском химическом заводе (нынешнее название — ПО «Химпром»). Признаки хлоракне у рабочих появились через несколько недель после начала работы. Многие из них похудели, появились гиперпигментация на коже, дополнительный волосяной покров. Первый осмотр рабочих, контактировавших с 2,4,5-ТХФ и 2,4,5-Т в процессе производства, был проведен Уфимским НИИ гигиены труда и профзаболеваний через год после его начала, однако экстренное извещение об эпидемии объявлено не было. До 1970 г. было проведено еще несколько осмотров. Более 85% работников, контактировавших с 2,4,5-Т, имели явно выраженное заболевание кожи — хлоракне. Эти признаки полностью совпадали с поражениями, наблюдавшимися в других странах на аналогичных производствах. Помимо поражения сально-фолликулярного аппарата кожи, были установлены сопутствующие заболевания печени, нервной системы, нарушения липидного обмена и т.д. Число пострадавших включало по крайней мере 137 работников завода с хлоракне, а всего более 250 человек — с различными формами поражения.

Попытка герметизации оборудования в цехе по производству гербицида 2,4,5-Т из 2,4,5-ТХФ не обеспечила защиту персонала от развития различных форм профессиональных угрей и интоксикаций. Цех N 19 был перепрофилирован на выпуск сначала гербицида 2,4-Д на том же оборудовании, а затем — эпоксидной смолы. Угроза для здоровья рабочих полностью сохранялась. Пожар, случившийся в этом цехе в 1987 г., мог эту угрозу только усилить.

V.3.3.Профилактика и лечение

Меры профилактики, применяемые при контакте с диоксинами, стандартны, и они достаточно подробно изложены в работе [540].

При попадании на кожу веществ, несущих в себе диоксины, их снимают сухим марлевым тампоном, после чего промывают водой. Со слизистой оболочки глаз эти вещества удаляют промыванием водой.

При попадании диоксиновых веществ в организм прополаскивают рот и по возможности вызывают рвоту. Затем очищают желудок последовательно:
- промыванием водой или раствором поваренной соли;
- промыванием взвесью активированного угля в воде;
- введением в желудок солевого слабительного с каким-либо поглотителем (активированным углем, белой глиной и т.д.).

Зараженные одежда и обувь обеззараживаются.

В случае выраженной интоксикации используются обычные средства терапии — детоксифицирующей (гемодез, растворы глюкозы, физиологический раствор) и патогенетической (витамины А, С и Е в обычных дозах в течение 3-4 нед.). Пригодны также обычные неспецифические сорбенты — активированный уголь или карболен (4-5 раз в день до еды в течение 2-3 нед.).

Специфических средств лечения отравлений диоксинами нет. Симптоматическая терапия зависит от синдромов. Лечение хлоракне проводят длительно по обычной для дерматологии схеме лечения акне [540]. При легкой степени лекарственные средства не применяют. Хлоракне средней тяжести лечат примочками с сульфидом цинка (при более тяжелых случаях применяются местные аппликации 1%-ного раствора цетримида [348]).

Осложненные формы хлоракне, сопровождающиеся вторичной инфекцией, лечат окситетрациклином (внутрь по 250 мг 2-4 раза в день) и/или совместным применением окситетрациклина с цетримидом. Эффект может наступить не скоро — через 4-6 мес. Указывают на положительный эффект лечения с использованием аккутана (13-цис-ретиновой кислоты) [876]. Для лечения хлоракне предлагались также кератолитические средства [540], однако длительная практика показала, что в целом они при хлоракне не приводят к ожидаемым результатам [877]. Возможно применение паровых ванн с последующим удалением комедонов. Длительное пребывание на солнце или УФ-облучение возможны лишь в отсутствие признаков длительной кожной порфирии.

При лечении поражений печени применяют препараты, способствующие улучшению обменных процессов в гепатоцитах — витамины B1, B2, B6, B12, PP, а также кокарбоксилазу, ЛИВ.52, легалон, липоевую кислоту. Повышению иммунологической реактивности организма способствуют левамизол и продигиозан. Поражения нервной системы (полиневропатию и астеновегетативный синдром), а также позднюю кожную порфирию лечат обычными способами [93].

 

Имеющиеся данные позволяют считать, что воздействие диоксинов III-VIII на человека носит общепланетарный характер. Это, по существу, тотальный яд. Размер угрозы человечеству от этой группы веществ можно сравнить с последствиями применения ядерного оружия. В частности, эти вещества являются одним из важнейших факторов, индуцирующих прогрессирующее ухудшение генофонда ряда человеческих популяций [81,83,84,85-88]. В особенности это относится к тем странам, где опасность воздействия диоксинов на биосферу еще не осознана достаточно остро и не переплавилась в систему противодействующих мероприятий.